EMT 유도 신호전달의 기전은 섬유화증 및 이행성 암의 병리신호와 일치한다

EMT 유도 과정에 관여하는 세포내 단백질은 다양한 신호전달 회로를 형성하며 이들 신호회로가 교란됨으로써 해당 장기 및 조직을 파괴하는 결과를 초래함.

EMT는 TGF-beta, EGF, IGF-II, Wnt, 혹은 FGF-II 등에 의한 세포막 수용체 활성화에 의하여 유도되며, 상피세포가 부착해 있는 기저막 구성 단백질이 MMP등 단백질 분해효소에 의하여 국소적으로 용해되어 시작됨. 대표신호전달체계로 TGF beta 수용체 자극에 의한 SMAD 단백의 활성화 및 핵내 이동은 규명된 EMT 유도 기전임. 그 외에도 다음 그림에서 나타낸 바와 같이 EMT 유도와 관련된 다양한 신호전달 경로가 최근 제시됨 (Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 442-54; Cell, 2001, 105, 425-431).

그림 1. EMT 유도의 다양한 세포내 신호전달경로

EMT에서의 세포 신호교란은 알려진 조직섬유화 과정 및 암전이 과정의 핵심적 신호흐름과 정확히 일치하는 것에 주목하고, 제시한 두 질환의 조직병리상의 특성을 이해한다면 EMT의 근본적 이해가 이들 난치성 만성 질환의 예방 및 치료에 핵심적임을 알 수 있음.

1) 장기 섬유화증

만성 신장 질환에서 관찰되는 것처럼, 만성염증 혹은 지속적인 조직 손상을 촉진하는 조건하에서는 EMT 유도가 과도하여 조직 섬유화를 촉진시키며 그로 인하여 장기의 기능이 손상됨. 예컨대 EMT는 성숙한 신장조직의 섬유화 과정에 있어서 섬유모세포 생성에 중요한 역할을 하는 바, 조직손상에 의한 신장 섬유화 과정에 관여하는 대부분의 섬유모세포는 신장 뇨관 상피세포가 EMT 과정을 거쳐서 변환된 것임. EMT를 유도하는 인자들은 조직과 세포 형태에 따라 선택적 신호전달기전을 가짐으로 다양한 효과를 나타냄.

조직 내 섬유모세포의 유래에 대해서는 논란이 있으나 최근 이들이 정상 상피세포가 EMT 과정을 통하여 변형되는 세포라는 가설이 설득력 있음(Kalluri R. et al., 2003). 즉 성숙한 상피세포는 지속적 염증 또는 조직 손상 등 스트레스 상황에서 EMT과정에 진입하며 섬유모세포로 변형됨.

EMT로 생성된 섬유모세포는 변형된 유전자 발현, 수용체 및 신호전달계를 통해 과도한 콜라겐, 엘라스틴과 같은 교원질의 축적을 일으키고 조직 섬유화를 야기하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 조직의 섬유화는 신장, 폐 및 간 섬유화 과정에서 흔히 발견됨. 하단의 그림은 주요 장기의 EMT, 섬유화증 및 대표적 교란 신호를 도식화하고 있음.

그림 2. EMT 신호 교란과 섬유화증의 진행

2) 이행성 질환

상피조직 유래 암세포는 EMT를 통하여 형태적 변화, 중간엽성 단백질 발현 유도, 세포의 운동성 획득이 가능하며, 이로 인하여 암조직의 경우 암세포의 침투성이 증가하여 전이가 촉진됨. 대표적인 전이성 암인 유방암은 유선상피세포에서 기원한 adenoma가 대부분임. 유방암은 조기 진단시 치료가 가능하나 큰 문제점으로 1) 다른 조직으로의 빠른 전이와 2) 항암제 저항성 종양으로의 신속한 형질변형을 들 수 있음. 따라서 이들 특징은 유방암 치료의 핵심적 약물작용점이 됨.

EMT 전이과정 초기에는 상피세포 표지인자인 E-cadherin, α- 및 γ-catenin을 상실하고 중배엽성 표지인자인 fibronectin, vimentin, smooth muscle actin 및 N-cadherin 등의 형질을 획득함으로써 형태 변화를 유도함. 특히 E-cadherin 상실은 암세포의 침투를 촉진하고 vimentin 증가는 악성 종양으로서 표현형을 결정짓는 중요 단백질임. 암전이 과정의 EMT 유도에 수반되는 신호전달은 Ras/MAPK 또는 Ras/PI3K 신호 경로가 중추 역할을 함. Ras와 TGF-Smad 신호 간에는 협동작용이 있으며, NF-κB 활성은 EMT 전이과정에 필수적 현상 중 하나임.

Twist, Snail 및 SIP-1는 유방암에서 과발현되어 있으며 E-cadherin의 발현을 억제하여 EMT를 조절하는 주요 전사인자로 보고 됨. 아울러 ECM 성분인 collagen 및 laminin 5와 MMPs 등도 EMT 유도에 관여하는 주요 단백질 임. 하단 그림은 종양 전이과정 중 대표적 EMT 신호 교란을 제시하고 있음.

그림 3. EMT 신호교란과 암의 전이